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25.09.2013, 15:30 Uhr

Klasse für Naturwissenschaften und Medizin, 553. Sitzung

Professorin Dr. Lydia Sorokin, Münster: "Die Bedeutung der extrazellulären Matrix für die Mechanismen der Entzündung"; Professor Dr. Günther Schwarz, Köln: "Die Biochemie des Molybdäns: Vom Grundstoffwechsel zur Neurobiologie"

Prof.'in Dr. Lydia Sorokin

Sie schloss ihr Studium an der Universität von Westaustrallien mit einem BSc (1st Class Honours) und PhD ab. Im Anschluß an ihre Doktorarbeit über Rezeptor-vermittelte Endocytose ging sie 1988  an die Friedrich-Miescher Laboratorien der Max-Planck Gesellschaft in Tübingen, wo sie ihre Studien über die Extrazelluläre Matrix (ECM), insbesondere die Laminine als Proteine der Basalmembran aufnahm. Sie leitete eine unabhängige Nachwuchsgruppe der Max-Planck Bindegewebe-Forschergruppen (1990-92) und am Institut für Experimentelle  Medizin (1992-98) an der Universität von Erlangen-Nürnberg. In dieser Phase identifizierte sie die Endothelzell-spezifischen Laminin-Isoformen Laminins 411 und 511.

1999 wurde Lydia Sorokin zur Junior-Professorin des IZKF der Universität von Erlangen-Nürnberg ernannt. Sie nahm 2002 einen Ruf auf eine C4-Professur 'Gewebebiologie' der Universität Lund, Schweden an.  Diese Professur wurde von der Schwedischen Forschungsgemeinschaft  eingerichtet und entspricht einer  Heisenberg-Professur. Seit 2005 ist sie Professorin und Direktor der Pathobiochemie (C4) der Westfälischen-Wilhelms Universität, Münster. Lydia Sorokin's Arbeit ist seit 1999  um  immunologische Fragestellungen erweitert, insbesondere interessiert sie  das Problem: "Wie schaffen es Leukocyten, das dichte Proteinnetzwerk der Endothelzell-Basalmembran zu passieren?" Da die Gefäße des Gehirns eine einzigartige Feinstruktur aufweisen, analysierte sie mit Hilfe eines neuroimmunologischen Modells diese Feinstruktur der endothelialen Basalmembran und publizierte 2009 in 'Nature Medicine', wie die Endothelzell-spezifischen Laminine die Auswanderung von T-Lymphocyten aus den cerebralen Gefäßen steuern. Diese Arbeit ist zentral für unser heutiges Verständnis der  Multiplen Sklerose (MS), and führte zur Identifizierung neuer Marker-Moleküle, die momentan für das molekulare Imaging von akuten Entzündungen in Patienten entwickelt werden.

Lydia Sorokins neuere Arbeiten verknüpfen die Biochemie und Signalkaskaden Endothelzell-spezifischer Laminine und anderer ECM Moleküle mit optischen Bildgebungsverfahren, um die Wanderung von T-Lymphocyten zu visualisieren, in Kombination mit biophysikalischen Techniken, um die Kraft von Adhäsionsereignissen zu quantifizieren. Diese in hohem Maß interdisziplinäre Arbeit  umfaßt Intravital-Mikroskopie, molekulare Bildgebung und Biophysik.

Lydia Sorokin ist Sprecherin des Exzellenzclusters "Cells-in-Motion" an der  Universität Münster; Sie ist Mitglied des wissenschaftlichen Beirats des "Zentrums für Molekulare Medizin der Universität Köln; des wissenschaftlichen Leitungsgremiums des DFG-Transregio 128 - Multiple Sklerose; des Medical & Scientific Advisory Board von 'DEBRA' für die Erforschung der Epidermolysis bullosa Erkrankungen; 2011/2012 war sie Mitglied des NINDS (National Institutes of Neurological Disorders and Stroke), NIH, USA, Stroke Research Priorities Meeting. Lydia Sorokin ist seit 2008 Mitglied des Vorstands der Deutschen Gesellschaft für Matrix-Biologie.

Lydia Sorokin ist besonders bekannt für ihre erfolgreiche Verknüpfung von biochemischer und zellbiologischer Grundlagenforschung zur extrazellulär Matrix mit den Fachrichtungen der Immunologie und the Klinik, sowie der Entwicklung neuartiger klinischer Bildgebungsstrategien.

Aus dem Inhalt des Vortrages

Die Bedeutung der extrazellulären Matrix für die Mechanismen der Entzündung

Die experimentellen Möglichkeiten der in situ Immunologie und der Intravital-Analyse leukocytärer Wanderung in Geweben hat die wissenschaftliche Aufmerksamkeit auf das bis dahin vernachlässigte Element der extracellulären Matrix (ECM) gelenkt, und damit verbunden, auf ihre modulierende Funktion für das Verhalten von Immunzellen in entzündeten Geweben(1). Die ECM existiert in unterschiedlichen biochemischen und strukturellen Formen; sowohl ihre individuellen Bestandteile als auch ihre drei-dimensionale Ultrastruktur vermitteln Zellen spezifische Signale, die das grundsätzliche  Verhalten beeinflussen und eine wichtige Rolle in der Frühphase von Entzündungsprozessen spielen. Dazu zählen die Wanderung von Immunzellen an einen Entzündungsherd wie auch die Differenzierung von unterschiedlichen Immunzellen.

Ich  beschränke mich hier auf die Basalmembranen (BM) der Blutgefäße des Gehirns und die Auswanderung von Leukocyten in das Gehirn. Unter allen BM Komponenten zeigt die Laminin-Familie die größte Variationsbreite und ist die biologisch aktive Komponente; sie interagiert mit einem breiten Repertoire an Integrin- und Non-Integrin-Rezeptoren, die Funktionen wie Gefäßintegrität und Permeabilität steuern. Im zentralen Nervensystem (CNS) weisen Mikrogefäße eine einzigartige Schichtung von Zellen und extracellulären Matrix Schichten auf, die gemeinsam die Blut-Hirn-Schranke (BBB) bilden. Darüberhinaus sind die Mikrogefäße des Gehirns neben der Endothelzellschicht und ihrer Basalmembran von den Füßchen der Astrocyten und von leptomeningualen Zellen eingekleidet, die ebenfalls eine eigene Basalmembran bilden. Diese BM wird parenchymale BM genannt, da sie die Grenze zum Parenchym des Gehirngewebes darstellt. Die zellulären Anteile der Gehirngefäße und ihre Rolle bei der Errichtung der BBB sind in Anteilen geklärt, während über die BM-Schichten kaum etwas bekannt ist. Unsere Arbeiten zeigen, daß die endotheliale und die parenchymale BM strukturell und funktionell verschieden sind; wir konnten nachweisen, daß diese beiden BM eine wichtige Rolle für die Durchlässigkeit der BBB innehaben. Die Laminin-Isoformen sind ungleich entlang der Mikrogefäße des Gehirns verteilt, und definieren dadurch die Austrittsstellen für infiltrierende Zellen des Blutstroms, wie z.B. bei der Auswanderung von Leukocyten in einer Entzündungssituation(2). Der Vortrag wird den Weg zur Identifizierung der biochemischen Unterschiede von BM in den Mikrogefäßen des Gehirns aufzeigen, und erklären, wie vaskuläre Laminine biochemische und auch biomechanische Signale darstellen, die den Mechanismus der Leukocyten-Extravasation in den postkapillären Venulen der Gehirngefäße determinieren(2).

(1) Sorokin, L. (2010). Nature  Rev. Immunol. 10, 712-723
(2) Wu, C., F. Ivars, P. Anderson, R. Hallmann, D. Vestweber, P. Nilsson, H. Robenek, K. Tryggvason,  J. Song, E. Korpos, K. Loser, S. Beissert, E. Georges-Labouesse, & L.M. Sorokin. 2009. Nat Med. 15, 519-527

Prof. Dr. Günther Schwarz

wurde am 24.07.1970 in Suhl (Thüringen) geboren. Er ist verheiratet und hat zwei Kinder. Von 1990-1992 studierte er Biologie an der Jozsef-Attila-Universität zu Szeged in Ungarn. Er setzte seine Studien an der Technischen Universität Braunschweig fort, wo er nach 9 Semestern den Diplomabschluss in Biologie erwarb. Im Anschluss begann er eine Doktorarbeit am Botanischen Institut der TU Braunschweig unter Anleitung von Prof. Dr. Ralf-Reiner Mendel und promovierte 1998 mit „summa cum laude“. Während dieser Zeit forschte er für einige Monate auch an der Universität Dundee (Schottland) und dem John Innes Center in Norwich (England). Mit einem DAAD Stipendium ging Herr Schwarz von 2000-2001 an die State University New York in Stony Brook (USA), wo er im Labor von Prof. Hermann Schindelin die Methodik der Proteinkristallographie und Strukturanalyse erlernte. In Deutschland zurückgekehrt, setzte er seine Forschungen auf dem Gebiet der Biochemie des Molybdäns als Gruppenleiter in der Abteilung für molekulare Pflanzenbiologie der TU Braunschweig fort, wo er 2003 in Biochemie und Molekularbiologie habilitierte. 2005 wurde Herr Schwarz zunächst als W2 Professor an das Institut für Biochemie der Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät der Universität zu Köln berufen. Nach zwei Rufen auf Biochemie-Lehrstühle an die Universitäten Bayreuth und Marburg, ist er seit 2009 W3 Professor für Biochemie an der Universität zu Köln. Seine Arbeiten zur Therapie der Molybdäncofaktor-Defizienz im Menschen wurde auf verschiedenen Stadien ihrer Entwicklung durch den „Novartis-Preis“ für Therapie-relevante Forschung der Deutschen Gesellschaft für Pharmakologie und Toxikologie, den „Horst-Bickel-Preis“ für die Behandlung von Pediatrische Stoffwechselstörungen und den Innovationspreis des Landes Nordrhein-Westfalen geehrt. Mit dem Max-von-Laue Preis der Deutschen Gesellschaft für Kristallographie wurde sein Beitrag zur Aufklärung der Molybdäncofaktor-Biosynthese gewürdigt.

Aus dem Inhalt des Vortrages

Die Biochemie des Molybdäns: Vom Grundstoffwechsel zur Neurobiologie

Molybdän ist das einzige biologisch relevante Spurenelement der fünften Reihe des Periodensystems der Elemente. Für seine biologische Aktivität wird Molybdän in Form eines Cofaktors über mehrstufige Biosyntheseprozesse aktiviert und nachfolgend in eine Vielzahl von verschiedenen Enzymen eingebaut, die an der Katalyse fundamentaler Reaktionen in den globalen Stoffkreisläufe von Kohlenstoff, Stickstoff und Schwefel beteiligt sind. Mit Ausnahme der bakteriellen Nitrogenase, enthalten alle anderen Molybdän-haltigen Enzyme einen Pterindin-basierten Molybdäncofaktor (Moco), der in Bakterien, Pflanzen, Pilzen und Tieren durch einen hochgradig konservierten Biosyntheseweg hergestellt wird. Die Biosynthese des Moco illustriert in einzigartiger Weise, dass evolutionär alte Funktionen des Grundstoffwechsels die Wurzeln für neue zelluläre Mechanismen darstellen, wie den Ubiquitin-abhängigen Proteinabbau oder die Organisation und Bildung von spezialisierten  Zell-Zell-Kontakten, wie den Synapsen.  Ein Verlust des Moco, ausgelöst durch einen Defekt in seiner Biosynthese, hat meist lethale Folgen für den Organismus. Im Menschen zählt die Molybdäncofaktor-Defizienz zu den besonders schwer und schnell verlaufenden pädiatrischen Stoffwechselstörungen mit schweren Neuropathien, die ohne kausale Behandlung zum Tod in früher Kindheit führen. Durch die Aufklärung der biochemischen Grundlagen der Biosynthese des Moco ist es uns gelungen, eine Substitutions-Therapie zur Behandlung von Moco-Defizienz zunächst im Tiermodell zu entwickeln und später erfolgreich in die klinische Anwendung zu überführen. Neben der Biosynthese haben wir mit der Aufklärung des Katabolismus des Moco begonnen, der eng mit der klinischen Wirksamkeit von cytostatischen Krebsmedikamenten  assoziiert ist. Eine große Herausforderung für die Zukunft wird das molekulare Verständnis der Neurodegeneration der Moco-Defizienz sein, um verbesserte bzw. neuartige Therapieansätze für diese und assoziierte Krankheiten zu entwickeln.