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22.04.2015, 15:30 Uhr

Klasse für Naturwissenschaften und Medizin, 566. Sitzung

Prof. Dr. Markus Kalesse, Hannover: Synthese und Optimierung von komplexen Naturstoffen: Statistische Grundlagen und evolutionäre Naturstoffchemie; Prof.'in Dr. Bettina Siebers, Duisburg-Esen: Leben bei hoher Temperatur: Herausforderung und Potential

Synthese und Optimierung von komplexen Naturstoffen: Statistische Grundlagen und evolutionäre Naturstoffchemie
Prof. Dr. Markus Kalesse, Hannover

Naturstoffe sind die Grundlage für eine Vielzahl von Medikamenten in den Indikationsgebieten Infektion und Krebs. So sind etwa 16 der 20 wichtigsten Antibiotika direkt von Naturstoffen abgeleitet. Im Bereich der Antitumor?Verbindungen wurde das am HZI gefundene Epothilon von der Firma Bristol?Myers?Squibb auf den Markt gebracht. Die einhellige Meinung ist, dass Naturstoffe aufgrund ihrer evolutiven Optimierung gerade in diesen Indikationsgebieten gegenüber synthetischen Verbindungen einen entscheidenden Vorteil besitzen. Allerdings sind Naturstoffe selbst nur in den seltensten Fällen für den Einsatz als Medikament geeignet. In der Regel liefern sie Leitstrukturen, die hinsichtlich ihrer pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaften angepasst werden müssen, was in Abhängigkeit von den medizinischen und pharmazeutischen Anforderungen geschieht. Hinzu kommen regulatorische Auflagen und die Fähigkeit, den Weltbedarf mit einer Substanz abdecken zu können. Wir beschäftigen uns mit der Synthese komplexer Naturstoffe, die als Ausgangspunkt für die Wirkstoffentwicklung dienen können. Ein neuer Forschungsaspekt ist dabei die evolutive Wirkstoffchemie, bei der ausgehend von statistischen Methoden versucht wird, die unoptimierten Vorläufer der gegenwärtigen Naturstoffe ausfindig und durch Synthese zugängig zu machen. Die hypothetischen Vorläufer werden anschließend auf ihre biologische Aktivität hin untersucht und auf mögliche neue zelluläre Targets hin abgefragt. Diese Vorgehensweise inklusive der biologischen Validierung wird im Vortrag an den Beispielen des Soraphens und des Tedanolids erläutert.

Professor Dr. Markus Kalesse promovierte 1991 an der Leibniz Universität Hannover bei Prof. D. Schinzer. Nach zwei Postdoktoraten bei Prof. S. D. Burke und Prof. L. L. Kiessling an der Universität Wisconsin/Madison habilitierte er sich an der Universität Hannover (1997) im Umfeld von Prof. E. Winterfeldt. Er wurde C3-Professor an der Freien Universität Berlin und folgte 2003 einem Ruf auf eine C4-Professur an die Universität Hannover. Im Jahr 2005 wurde er außerdem zum Direktor am Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (HZI) in Braunschweig berufen und ist seit 2010 Mitglied des Vorstandes der Fachgruppe Medizinische Chemie der GDCh. Prof. Kalesse war Novartis-Lecturer 2004/2005, Dekan der Naturwissenschaftlichen Fakultät der Leibniz Universität Hannover und Mitglied des Senats- und Bewilligungsausschusses für Graduiertenkollegs der DFG. Seine Forschungsinteressen umfassen Naturstoffsynthese, asymmetrische Katalyse und medizinische Chemie.

Leben bei hoher Temperatur: Herausforderung und Potential
Prof.'in Dr. Bettina Siebers, Duisburg-Esen

Archaea repräsentieren neben den Bacteria und Eukarya eine von drei evolutiven Hauptlinien, die sog. Domänen, in die alle lebenden Organismen gruppiert werden. Die Archaea zeichnen sich durch eine große Stoffwechselkomplexität aus, die mit der der Bakterien und niederen Eukarya vergleichbar ist. Den Archaea fehlen aber viele der „klassischen“ von Bacteria und Eukarya bekannten Stoffwechselwege oder sie besitzen einzigartige Modifikationen. Die Modifikationen betreffen dabei weniger die chemischen Reaktionen und Stoffwechselintermediate, es sind die beteiligten Biokatalysatoren, die Enzyme, die in vielen Fällen keine Ähnlichkeiten zu den Enzymen der „klassischen“ Wege zeigen [1]
Viele der bekannten, kultivierbaren Vertreter der Archaea sind sog. „Extremophile“, die Habitate mit extremen Temperaturen, pH-Werten oder Salzkonzentrationen besiedeln. Hyperthermophile Organismen (optimale Wachstumstemperatur über 80°C) kommen in den Domänen der Archaea und Bacteria vor. Neuere Arbeiten im Arbeitskreis Siebers zeigen, dass neben der Stabilität der Makromoleküle wie z.B. Proteine/Enzyme und DNA, die Thermolabilität vieler niedermolekularer Stoffwechselintermediate (e.g. Triosephosphate) eine besondere Herausforderung für das Leben bei hoher Temperatur darstellt. Die Instabilität einiger Intermediate bei hohen Temperaturen führt zu Kohlenstoff- und Energieverlust über „futile cycles“ (=nutzlose Substratzyklen), die zu einer speziellen Anpassung – metabole Thermoadaptation – auf Enzymebene in hyperthermophilen Archaea führt. [2]
Diese speziellen Anpassungen und die Stoffwechseldiversität der Archaea bietet ein einzigartiges Potential für die Biotechnologie, das „Metabolic engineering“ und die Synthetische Biologie, das bisher kaum erschlossen ist.

[1]    Bräsen C, Esser D, Rauch B, Siebers B (2014). Microbiol Mol Biol Rev 78: 89-175
[2]    Kouril T, Esser D, Kort J, Westerhoff HV, Siebers B, Snoep JL (2013) FEBS J 280(18):4666-80


Professorin Dr. Bettina Siebers studierte Biologie in Münster (1983-1985) und Osnabrück (1985-1989), wo sie ihre Diplomarbeit am Lehrstuhl für Pflanzenphysiologie (Prof. Dr. E. W. Weiler, Universität Osnabrück) anfertigte.
Zur Promotion von 1991-1995 wechselte Frau Siebers in die Mikrobiologie (Prof. Dr. Reinhard Hensel) an die damalige Universität-GH Essen und arbeitet seitdem auf dem Gebiet des archaealen Zuckerstoffwechsels. Nach der Promotion 1995 führte sie diese Arbeiten in Essen fort und entwickelte die Thematik durch einen Forschungsaufenthalt (DFG Forschungsstipendium 1998-1999) in der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. P. J. Kennelly (Virginia Polytechnic Institute and State University, Blacksburg, VA, USA) mit Arbeiten zur Bedeutung von Phosphoprotein-vermittelter Signaltransduktion im archaealen Stoffwechsel und seiner Regulation weiter. 2003 habilitierte sie sich im Fach Mikrobiologie mit dem Thema „Regulation des zentralen Kohlenhydrat-Metabolismus in dem hyperthermophilen Crenarchaeum Thermoproteus tenax“ an der heutigen Universität Duisburg-Essen.
Im Februar 2008 wurde sie als Professorin für „Molekulare Enzymtechnologie und Biochemie“ (Fakultät Chemie, Biofilm Centre) an der Universität Duisburg-Essen berufen. Neben der Entschlüsselung der Komplexität des Stoffwechsels und der Rekonstruktion der Stoffwechselwege in (hyper)thermophilen Archaea steht bei den in ihrem Arbeitskreis durchgeführten Forschungsarbeiten insbesondere die archaeale Stoffwechselregulation auf Protein- und Genebene im Vordergrund. Ziel ist es über die Kombination von klassischen Methoden der Biochemie und Molekularbiologie mit neuen Hochdurchsatz-Technologien (z.B. Genomics, Transcriptomics, Proteomics, Metabolomics) ein möglichst umfassendes Verständnis zu erlangen und so z.B. die zelluläre Antwort auf sich verändernde Kohlenstoffquellen oder Stressbedingungen zu verstehen.